Хронический Боррелиоз Лайма в основе рассеянного склероза,- действительно ли лечение антибиотиками достижимо?
Мед. Гипотезы.
Маркус Фрицше, Доктор Медицины
Клиника для Внутренней и Географической Медицины, Швейцария
Гранты и конкурирующие интересы: не заявлены
АННОТАЦИЯ
Отдельно от его разрушительного влияния на индивидуумов и их семьи, рассеянный склероз (РС) создает огромное экономическое бремя для общества, поражая в основном молодых взрослых людей в их наиболее продуктивном возрасте. Хотя эффективные стратегии управления симптомами и изменяющие течение болезни терапии развились, лечения все еще не существует. По всему миру, распространенность РС соответствует распространенности болезни Лайма - Lyme патогена Боррелия - Borrelia (Б.) burgdorferi, и в Америке и Европе, большинство рождения тех индивидуумов, у которых потом в жизни развился РС, точно отражает сезонное распространение Боррелии (Borrelia), передающейся Иксодовыми (Ixodes) клещами. В дополнение к известным острым инфекциям, никакая другая болезнь не показывает эпидемиологические группы, одинаково отмеченные сезоном и локализацией, питая надежду, что предотвращение, в конечном счете, может быть достижимо. Как миноциклин (minocycline), тинидазол (tinidazole) и гидроксихлорокин (hydroxychloroquine), по сообщениям, способны уничтожить и спирохетную, и цистную L-форму Borrelia burgdorferi, найденных в мозге РС, появляется также новая надежда для тех, кто уже заболел. Иммуномодулирующий противовоспалительный потенциал миноциклина (minocycline) и гидроксихлорокина (hydroxychloroquine) может, кроме того, уменьшить реакцию Яриша Херксхеймера - Jarisch Herxheimer, вызванную распадом Borrelia при инициировании лечения. Даже в случаях, не связанных с Borrelia burgdorferi, миноциклин известен своим благоприятным эффектом на несколько факторов, считающихся вредными при РС. Пациенты, получающие комбинацию из этих препаратов, предполагаются таким образом быть вылеченными или иметь более длинный период ремиссии, по сравнению с не получающими лечение контрольными группами.
Хотя цель этого рационального, рентабельного и потенциального лечения кажется достаточно простой, его важность, с точки зрения научного подхода, не может быть переоценена. Рандомизированное, предполагаемое двойное слепое испытание необходимо среди пациентов, из эпидемиологических местностей Б. burgdorferi, с установленным РС и/или L-формами Боррелии в их спинномозговой жидкости, и собрать разумные показатели в течение должного времени, группы должны быть достаточно большими и предпочтительно собранными вместе в полицентре для изучения.
В 1901, Роберт Кох – Robert Koch - утверждал, что для определения причины болезни должны быть выполнены следующие условия: (I) должен быть найден инфекционный агент в каждом случае в логическом патологическом отношении к болезни и ее симптомам, (II) этот агент не должен встречаться ни в какой другой ситуации, (III) он должен быть изолирован и получен в чистой культуре, и (IV), при передаче восприимчивому носителю, предпочтительно животному, от которого этот агент может впоследствии быть воспроизведен, организм должен соответственно воспроизвести процесс болезни. Относительно четвертого постулата, Кох знал о естественных реакциях и ограничениях экспериментального подхода (2).
Когда в 1925 Адамс и другие (3) делал прививку обезьянам резус материалом от пациентов с РС, после нескольких месяцев в их цереброспинальной жидкости появились спирохеты. Окрашенные мембраны показали “несколько спирохет с довольно неправильными незамкнутыми спиралями, варьирующиеся от 15m до 20m в длине и приблизительно 1m в толщине” в одном животном. В другом случае, “на экспертизе жидкости из бокового желудочка немедленно после смерти, единственная активно подвижная спирохета, подобная уже отмеченной в первом животном, была найдена при исследовании с помощью темнопольной микроскопии”.
В отличие от инфекции с Трепонемой (T) (Treponema pallidum), которая является человеческим паразитом, и для которой не существуют никаких моделей животного, есть много моделей животного для исследования Боррелиоза Лайма. У некоторых животных инфекция Боррелии (Borrelia) спонтанно исчезает, у других инфекция исчезает после лечения антибиотиками, в то время, как у других содержание в организме антибиотиков никогда не уничтожает инфекцию. Самой лучшей моделью животного для нейроборрелиоза является обезьяна резус (Macaca mulatta). Однако, по пока еще неясным причинам все ткани ЦНС обезьяны резуса со сделанной прививкой Боррелиоза burgdorferi, остались отрицательной культурой (4). Многие бактерии, включая Трепонему pallidum, могут визуализироваться электронной и темнопольной микроскопией, но не могут быть выращены в культуре. Постулаты Коха не могут быть выполнены, потому что невозможно экспериментально дублировать все переменные, которые вовлечены в болезнетворные проявления устойчивых, трудных или невозможных к разведению бактерий.
Начиная с первых экспериментальных изучений РС на животных, изучения человеческого мозга темнопольной микроскопией указали на этиологическую вовлеченность спирохет в РС. Также в 1928, Габриэль Стеинер - Gabriel Steiner (5) – наглядно показал в периферии бляшек РС многочисленные аргирофильные гранулы. Их полиморфное устройство сильно напоминало нейросифилис (neurosyphilis) и лептоспироз (leptospirosis). “После чрезвычайно утомительного осмотра бесчисленных слайдов было возможно найти хорошо сохраненные формы, которые не находились в клетках, и морфологическая особенность которых должна была быть определена как ничто иное, как одна из спирохет” (5). Эти результаты были скопированы и изданы Стейнером несколько раз (6, 7), и к 1952 “никакие структуры, подобные или идентичные спирохетам не были найдены в более, чем 250 контрольных случаях других разнообразных болезней, кроме рассеянного склероза и в нормальном мозге”.
Обсуждаемые спирохеты, были отклонены его критикой как “спирохетоподобные структуры собственной ткани, типа ретикулин волокон” – интересная историческая параллель первой гистопатологической демонстрации Трепонемы pallidum, которая встретила такое же “возражение против того, чтобы быть ретикулин волокнами, а не спирохетами” (7). Из-за повреждения мозгового барьера и последующего вторжения в центральную нервную систему, или из-за усиленной восприимчивости к инфекции, также утверждалось, что организмы могли быть загрязняющими примесями у хронических пациентов РС с пролежнями. Протест, обращенный ко всем инфекционным патогенам, возможно связанным с РС, независимо от того, расцениваем ли мы 'РС' как болезнь или набор различной этиологии. Критика, однако, не объясняла влияние спирохет на острые повреждения РС, которые Стеинер обнаружил после вскрытия трупов пациентов, которые только что умерли от РС. И это не объясняло тот факт, что он наблюдал в их мозге активно воспроизводящихся спирохет (изображение 1).
Кроме того, так называемая миелиновая оболочка, уничтожая спирохету ‘Spirochaeta myelophtora’ (7), показала отчетливые пузырьки в периферийной части бактерии (изо. 2, см. также изо. 3B). Аргирофильные гранулы были в близком патогенном отношении к спирохетной форме. Деление начиналось с появления частичного утолщения и заканчивалось формированием цистных гранул различного размера. Согласно Стейнеру, эта последовательность событий представляла возможные переходные стадии от спирохеты до формирования цисты. – позже известной как Lister или L-формы.
Хотя все еще омрачено противоречиями, значительное количество клинических свидетельств поддерживает концепцию, что эти цистные L-формы (8) из Боррелиоза burgdorferi (изо. 3A) могут вызывать хроническую, устойчивую болезнь, включая РС. Даже в отсутствии антиборрелиозных антител, подверженность стрессу может вызвать в организме образование мембранной связи и, возможно, скрытых пузырьков. Эти цистные формы типично появляются, как аргирофильные гранулы, и связаны с непредсказуемым появлением спирохет в тканях организма носителя (9). Пузырьки, которые часто локализуются на концах спирохет, содержат плазмид ДНК и факторы вирулентности, способные прилипать к человеческим эндотелиальным клеткам (10). После отделения от родительской спирохеты, инцистированные формы имеют низкие метаболические состояния, как реакция затухания, сохраняющая способность в подходящее время вновь преобразовываться в обыкновенные подвижные бактерии.
В первой половине двадцатого столетия существовала альтернативная точка зрения, что эти пузырьки или "почки" представляют еще одну стадию жизненного цикла спирохет. Это фактически поощряло раннюю классификацию боррелии, как простейших (10). Однако, как замечал Стейнер, специфическая аргирофилия поверхности спирохет является обычной для бактериальной, но не для поверхности простейших (7), и вдобавок к иммуногистологическим методам, пропитывание серебром все еще является стандартно используемой техникой для демонстрации спирохет в тканях носителя. Позднее, невропатологи отмечали присутствие цистных структур, предполагая, что РС пациенты хронически заражены спирохетой, наиболее вероятно, Боррелией burgdorferi (11), причинным агентом в болезни Лайма (изо. 4).
Несмотря на колеблющиеся "спирохеты типа Боррелии" (изо. 5A), независимо и эксклюзивно замеченные в цереброспинальной жидкости пациентов с РС (12), среди неврологов преобладал скептицизм, и эпидемиологические изучения и изучения сыворотки, связывающие Боррелию burgdorferi с РС, в лучшем случае произвели противоречивые результаты. Тем не менее, в этом нет ничего удивительного. Проникая в организм носителя, спирохеты, включая Боррелию burgdorferi, часто подвергаются обширным антигенным и метаболическим изменениям, которые являются препятствием для распознавания иммунной системой носителя. По этой причине, часто является сложным, если не невозможным, поставить окончательный диагноз относительно Боррелиоза Лайма (8, 13).
Хотя, склонное быть отвергнутым, как "анекдотичное", сообщение о случае имеет совершенный смысл по отношению к обратному преобразованию L-форм в Боррелию burgdorferi во время обострений РС. В ретроспективе изучения Боррелиоза Лайма в Италии (14), иммунофлуорисцентный титр абсорбции 1/64 был найден в пробе сыворотки пациента с диагнозом РС. Проба сыворотки, взятая у того же пациента во время обострения РС, преобразовалась в титр 1/256, который вызвал предположение, что обострение имело прямое отношение к измененному воздействию на антигены Боррелии.
Правда повторно всплыла в 2001 (11). Цистные структуры, берущие начало от спирохет, были выделены у восьми из десяти норвежских РС пациентов посредством иммунофлуорисценции, и у всех десяти РС пациентов при помощи электронного микроскопа и окрашивания после выделения культуры. Никакие такие же цисты не могли быть обнаружены в пяти проверках подобным методом, но исследования обнаружили схожесть между цистами, найденными у РС пациентов, и цистными формами, характерными для хронической инфекции Боррелии burgdorferi. Более существенно то, что цисты РС пациентов показывали положительные реакции на иммунную сыворотку против Боррелии, и после выделения культуры, появились искривленные спирохетоподобные бактерии, и эти структуры могли быть размножены (11). Хотя и ограниченные в количестве пациентов, первый, второй и третий постулаты Коха были, таким образом, выполнены, и микробиологическое свидетельство базировалось на твердом основании. Авторы также замечали, что трансформация Боррелии burgdorferi в цистные формы происходила неизменно и быстро после разведения в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), и что те могут обратно преобразовываться в спирохеты, если создадутся благоприятные условия.
В норвежском изучении РС пациенты фактически происходили из той территории, для которой Боррелиоз Лайма, так же как и РС, являются эндемичными (местными). Клинически, все они имели повторно ремитирующий РС, в соответствии с критериями Позера (11).
Несмотря на многочисленные сообщения о возможной связи между РС и хронической инфекцией Боррелии burgdorferi, которая в своей хронической форме предположительно является аутоиммунным заболеванием, вызванным этими спирохетами (15-18), подобные контраргументы появлялись вновь. "Была ли эта инфекция действительно Б. burgdorferi и случалась ли она до или после начала рассеянного склероза, не может быть установлено из изучения, и действительно, учитывая текущую методологию, трудно представить, как это может быть установлено" (19). В подобной ситуации технология играет меньшую роль, и эпидемиологический способ превалирует.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ
Иксодовые клещи, Borrelia burgdorferi и РС
Дополнительные ограничения, обычно определяемые вероятностными подходами, известны, как факторы риска, и их мы принимаем, с достаточной долей веры, как причинные. По всему миру РС распространен параллельно эндемичности Боррелии burgdorferi sensu lato (s.l.), и в Америке и Европе, большинство рождения тех индивидуумов, у которых позднее в жизни развился РС, точно отражает сезонное распространение Боррелии burgdorferi, передающейся Иксодовыми клещами во время рождения (20) (изо. 6).
Стрелки на рисунке 6 представляют миграционные маршруты морских птиц, если количество видов, таких как буревестники (тупики) и чайки, взяты вместе. Чтобы избежать очень холодной и жаркой погоды, чайки обычно перелетают параллельно широте, или они просто рассредоточиваются по сравнительно короткой дистанции вдоль рек. Хотя эпидемии РС были приписаны к заменам в установлении или более хорошему диагнозу, особенно, в более благоприятных случаях послевоенной эпохи, другая обычная установка для РС – близость к островам или прибрежным территориям, где гнездятся морские птицы. На участке вблизи трех главных колоний морских птиц на юго-востоке Аляски, например, РС был неизвестен до его первой вспышки, случившейся в 1965. Тунис, которого достигли мигрирующие птицы Европы, несущие Иксодовые клещи и Б. burgdorferi, насчитывает самый высокий коэффициент РС в Африке. И на Фарерских островах, где Иксодовые клещи, по сообщениям, передали Боррелиоз Лайма от морских птиц людям-ловцам птиц, РС развернулся после аннулированного запрета на ловлю морских птиц во время нехватки продовольствия в период Второй Мировой Войны. В основном, за обмен Б. burgdorferi ответственны буревестники или топорики. Между сентябрем и октябрем, эти птицы проводят свое время вдоль американского побережья от Рио‑де‑Жанейро на севере до Рио‑де‑ля‑Плата на юге. К марту и апрелю, буревестники покидают свои колонии размножения, улетая на Фолклендские и другие острова на юге Атлантики, устремляясь на северо-запад через экватор к богатым рыбой водам Ньюфаундленда. К концу июля, они постепенно передвигаются назад через Северную Атлантику, где их часто видят вокруг Шотландии, Ирландии и Фарерских островов во время традиционного сезона охоты на буревестников. В южных океанах, где ветра дуют почти непрерывно в восточном направлении, в ревущие сороковые и разъяренные пятидесятые, окольцованный большой буревестник был даже найден в Австралии. Короткохвостые буревестники ограничены этой частью южного полушария, где птицы размножаются на островах недалеко от берега Новой Зеландии и Австралии, и в Тасмании, как и на Фарерских островах, их, так называемых цыплят птицы-барана, регулярно отлавливают. Хотя до настоящего времени из-за необъясненной низкой распространенности, Лайма Боррелиоз, так же как РС, может быть обнаружен на юго-востоке Азии, а именно, в Японии и Тайване, вниз к Филиппинам, где Линия Уоллеса* ограничивает распространение Боррелии в южном направлении, предоставляя кров Иксодовым клещам. Южная Австралия и Новая Зеландия, по контрасту, который может быть достигнут непосредственно полярными морскими птицами, несущими Боррелию burgdorferi через Атлантику, насчитывают относительно высокий коэффициент РС. Все же, даже высочайший PR в общественности этих территорий, широко организованный из Соединенного Королевства, является не более, чем половиной нормы на большинстве территорий Британских Островов. Различие в относительном риске трудно понять с чисто генетической точки зрения. Но и нет достаточно места также для чистых сторонников, рассматривающих проблему с точки зрения окружающей среды.
*Примечание переводчика: Линия Уоллеса – зоогеографическая граница, проходящая между островами Бали и Ломбок, разделяющая Индо‑Малайскую и Австралийскую фаунистические области. Получила название по имени английского натуралиста Альфреда Рассела Уоллеса (8.1.1823-7.11.1913).
Новая Зеландия насчитывает более низкий коэффициент РС, чем территории в Австралии на сравнительной южной широте, и перелетные морские птицы, представляющие Борреллию garinii из северного полушария, сначала достигают Австралии, перед тем, как они попадают в Новую Зеландию. Аналогично, в Соединенных Штатах на юге 37° широты распространенность Лайма Боррелиоза и РС значительно ниже, т.к. клещи теряют свою способность заражать людей, когда кусают местных ящериц. Единственным заметным исключением является Флорида, где перелетные морские птицы остаются для гнездования. В Америке и Европе преобладание рождения индивидуумов, у кого впоследствии развился РС, во время их рождения точно отражает сезонные распределения Иксодовых клещей. Сезонное соответствие подразумевает, аналогично с передачей инфекции хронического гепатита B, что одна из форм РС вызывается подверженностью новорожденных материнской инфекции Б. burgdorferi s.l. В отличие от острых инфекций, никакая другая болезнь не показывает одинаково отмеченные группы по сезонности и локализации, питая надежду, что рассеянный склероз, в конечном счете, мог бы быть предотвратимым (упомянуто в 20).
Патогенез, зависимый от высокотемпературного протеина
Интригующе, но географический градиент РС резко снижается на 37° широты, полностью сохраняя тропический пояс, где человеческие трепонематозы являются эндемичными (см. изо. 6). В климате с более высокой температурой, коэффициент инфекции Б. burgdorferi (s.l.) от клещей от морских птиц соответствует распространенности РС во всем мире. Неоднородное географическое распределение РС против местного трепонематоза может быть объяснено различным выражением высокотемпературных протеинов - heat shock proteins (HSPs), которые не только защищают от колебаний в температуре, но также активируют собственную иммунную защиту. Молекулярные показатели свидетельствуют, что патогенные спирохеты обошли этот иммунологический тупик по-другому. Пока в ходе эволюции Трепонема, как исключительно человеческий патоген, могла позволить себе удалить способность высокотемпературного сопротивления и, таким образом, передаваться через переносчика, Б. garinii адаптировалась к широкой цепи изменений в температуре, вызываемой HSPs. Быстрая адаптация преимущественно к 38° является критической при передаче от клеща-переносчика в человеческий мозг, также как у теплокровных морских птиц со средней температурой 38° (упомянуто в 20).
Treponema pallidum, будучи остро чувствительной к температуре, может быть устранена вызванной малярией лихорадкой, и это действительно было стандартным лечением для церебрального сифилиса, до того, как пенициллин стал установленным терапевтическим выбором. Десятки тысяч психиатрических пациентов были вылечены таким образом, и Др. Вагнер-Джорег - Dr Wagner-Jauregg – по праву в 1927 завоевал Нобелевскую Премию за это смелое достижение. Удаление спирохетами HSPs интересно по двум другим причинам. Первая, – фундаментальный принцип микробного патогенеза придерживается мнения, что бактериальные патогены должны преодолевать преграды организма, основанные на железе, к установлению успешной инфекции, и HSP90, по сообщениям, связан с мембранным метаболизмом железа (21). Пока, поддерживая гены наиболее высокотемпературных протеинов (22), Б. burgdorferi обошла эту защиту организма путем устранения потребности в железе (23) и HSP90 (24). Вторая, – чтобы стать функциональными и вирулентными, внутриклеточные патогенны (как Б. burgdorferi), изолируют цитозольный HSP90 и дпугие компоненты мембранного связанного комплекса человеческого организма-носителя (25, 26). Неудивительно, ауто-антитела могут поэтому действовать против HSPs во время таких инфекций (27, 28), так же как у пациентов, страдающих от РС (29).
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ
Это все еще является спорным вопросом, молекулярная мимикрия антигенных детерминант Боррелии, которые предположительно неправильно направляют антитела против собственных тканей организма носителя (15-18, 30). Передаваемый клещом патоген должен избежать уничтожения иммунным ответом пока поддерживается доступ к организму нового носителя, и длительная подверженность антигену дестабилизирует иммунную систему. Механизмы повреждения тканей при аутоиммунном заболевании, по существу, такие же, как при других воспалительных заболеваниях, включая хронические инфекции. При РС иммунологический ответ просто сохраняется, потому что иммунная система не способна удалить болезнетворный агент из организма. Хуже еще то, что до настоящего времени ауто-антигены высвобождаются из поврежденных тканей, таким образом, усиливая ауто-агрессивный ответ. ЦНС состоит из множества кандидатов в ауто-антигены, среди которых – главные миелиновые составляющие, включая основной белок миелина и некоторые из семейства высокотемпературных белков HSP, среди которых HSP-70, вовлеченный в сворачивание миелина (31). Повреждения при РС также содержат Т‑лимфоциты, которым было предложено нападать на олигодендроциты, выделяя HSP. В полном наборе протеинов, выделяемых из пораженного РС миелина, однако, доминирующим человеческим антигеном кажется aB-crystallin (32). В демиелинизирующих поражениях РС этот маленький HSP присутствует на широком уровне в цитозоле олигодендроцитов и астроцитов, где он регулируется на ранних стадиях патологического формирования, и где его проявление сопоставимо с иммунной активностью. Гистологически расположенные в тесной близости к Т-клеткам периваскулярные макрофаги не только раздражают рецепторы ГТС – главной тканевой совместимости. Внутри своих лизосомных пузырьков макрофаги также содержат aB-crystallin HSP, что является причиной, почему считается, что эти макрофаги представляют миелин-производныйй HSP к проникновению в Т‑клетки (33). Проявление aB-crystallin, таким образом, маловероятно самостоятельно запускает демиелинизирующий аутоиммунитет, но может, согласно авторам, внести вклад в увеличение местных воспалительных ответов параллельно со стресс-производящими событиями, такими как местные иммунные ответы на инфекционные антигены (34).
Кардинальными особенностями патологии при РС является воспалительная демиелинизация с относительным, но не полным сохранением аксонов и астроцитного глиоза, достигающая кульминации в образовании множественных склеротических бляшек. Воспаление усиливает проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), как самый ранний обнаружимый признак при РС, с последующим центральным проникновением лимфоцитов вокруг мелких кровеносных сосудов в головном и спинном мозге (35, 36). Предположительно, большинство инфекционных агентов проникают в ЦНС из кровяного русла, это наводит на мысль, что эти воспалительные клетки дают начало РС, действуя против чужеродных антигенов, находящихся в ЦНС.
Существует несколько анатомических особенностей нервной системы, которые влияют на иммунные ответы на инфекцию ЦНС. Они включаю в себя ГЭБ, который выступает, как физический барьер против прохождения иммунных элементов из периферии в ЦНС, пространства Вирхова-Робина, окружающие кровеносные сосуды, которые проникают в мозг, где происходят важные иммунные реакции, и пути циркуляции цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), которая может распространять микроорганизмы через специфические пути по всему спинному мозгу. Эффективная иммунная защита является фактом, ограниченным пространствами Вирхова-Робина, которые содержат макрофагоподобные клетки с фагоцитарной и антиген-представляющей способностями, которые обычно не обнаруживаются в самой паренхиме мозга. Цереброваскулярные эндотелиальные клетки поддерживают тесные межклеточные связи и очень низкий уровень везикулярной проводимости через плотную основу мембраны, которая отделяет их от более проницаемого эндотелия, находящегося в других тканях. При этих обстоятельствах, ГЭБ, в основном, предотвращает проникновение инфекционных патогенов, воспалительных клеток и циркулирующих протеинов (белков), таких как антитела и цитокины, в ЦНС. Инфекционные патогенны, циркулирующие в кровяном потоке, таким образом, эффективно исключаются из мозга. Однако, если ГЭБ нарушен, патогенны часто твердо обосновываются в ЦНС, где внутренняя иммунная способность нервных тканей ограничена, и где эффективные ответы носителя должны преодолевать ГЭБ из периферии. Во время минимизации риска аутоиммунитета ЦНС, это может также позволить инфекционным патогенам остаться изолированными вне ГЭБ и спрятанными от иммунной системы (37).
Сама паренхима мозга имеет удивительно несовершенную способность запускать первичный иммунный ответ. Недостаточность главной тканевой совместимости (ГТС) проявления антигена в пределах ЦНС, особенно нейронов, ограничивает прямой посреднический Т-клеточный клиренс внутриклеточных патогенов и может, таким образом, предрасположить к хроническим или вторично прогрессирующим неврологическим инфекциям. Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) продуцируется клетками сплетением сосудистых оболочек внутри желудочка мозга. Ее белковое содержание, включающее антитела и комплименты, которые в основе являются первичными иммунными медиаторами, представлены менее, чем 1% от нормы циркулирующей крови. Хуже все еще то, что ЦСЖ содержит изобилие питательных веществ, таких как глюкоза и аминокислоты, от которых зависит большинство инфекционных патогенов. Эта жидкость обычно циркулирует в субарахноидальном пространстве, тем самым, распространяя внедрившиеся микроорганизмы по всему спинному мозгу (37). После всего, неудивительно, что большинство бляшек имеет тенденцию к перивентрикулярному распределению, хотя при РС может быть поражен любой участок ЦНС, несмотря на факт, что первое повреждение часто затенено большими сливающимися повреждениями (5).
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Один из величайших триумфов эпидемиологии происходит от контроля холеры у заболевшего организма, не говоря уже об идентификации ее патогенеза. Главный прогресс в предотвращении является, таким образом, возможным, путем сосредоточения на тех переменных, которые известны, и на которые можно влиять. Общественное понимание гарантировано для того, чтобы сократить риск хронической спирохетной инфекции и предотвратить будущие поколения от заболевания РС. Т.к. и тинидазол (38) – tinidazole – и гидроксихлорокин (ГХК) - hydroxychloroquine (HCQ) – являются эффективными против L-форм Б. burgdorferi (39), также появляется новая надежда, что излечение, в конечном счете, может быть достижимо. Итак, почему бы не прописать тинидазол или ГХК, чтобы уничтожить Б. burgdorferi, по крайней мере, в одной из форм инфекционного РС?
Антибиотическое действие тинидазола – tinidazole – на L-формы Боррелии
Простейшие, такие как Toxoplasma gondii, могут вырабатывать скрытую инфекцию ЦНС в форме нейтральных цист, которые уклоняются от иммунного клиренса носителя. Также известно, что Б. burgdorferi способна принимать цистные L-формы in vivo и in vitro при воздействии на них антибиотиков (8). Этот феномен, совместно со способностью цист к обратному преобразованию в подвижные спирохеты (11), может объяснить частую реактивацию болезни после иллюзорного "исцеления". Недавно L-формы Б. burgdoferin были подвержены воздействию антибиотика тинидазола (38), a 5-nitroimidazole, который показывает избирательную активность против анаэробных бактерий и отличную способность преодолевать ГЭБ (40). Имея низкий молекулярный вес, он также проникает через мембраны цистных клеток. Накопление в восприимчивых микроорганизмах достигается уменьшением молекулы тинидазола до химически активных промежуточных звеньев, и когда внутриклеточная концентрация уменьшается еще сильнее, тинидазол может проникнуть в клетку (40). Выработка пузырьков впоследствии уменьшается, и цистные структуры Б. burgdoferin разлагаются (38). Это наблюдение предлагает, что тинидазол в комбинации со сирохетоцидальным (spirochaetocidal) антибиотиком мог уничтожить и цистные и подвижные формы Боррелии burgdorferi в лечении хронической болезни Лайма и РС.
Антибиотическое и противовоспалительное действие гидроксихлорокина - hydroxychloroquine
Т.к. противомалярийные, как известно, уничтожают биологически активные структуры после проникновения через стенки в цисты простейших, Брорсон и Брорсон (Brorson and Brorson) (39) изучали восприимчивость цистных форм Б. burgdorferi к гидроксихлорокину (ГХК). В присутствии высоких концентраций ГХК они обнаружили, что количество РНК значительно уменьшилось, и спирохетные структуры не развивались, или они растворялись внутри цист.
По моим сведениям, люди, страдающие от хронического Лайма Боррелиоза, еще не получали лечения антималярийными. Однако, у больной лошади с серологически подтвержденным боррелиозом быстро наступило улучшение от лечения ГХК (личное сообщение, Патрик Людер, Клиника лошадей Кронау, Германия 2003). Принципиальный механизм ГХК имеет отношение к внутриклеточному изменению в pH, которое сталкивается с функцией высоко кислотных частей, таких как лизосомы. В нейтральной сыворотке pH, разряженная, липидорастворимая форма ГХК с готовностью проникает через клеточную мембрану. С последующим захватом второго протона, чтобы произвести положительно заряженную молекулу, нерастворимую липидами и неспособную пройти назад через пузырек мембраны, придавленная форма остается захваченной. Чем больше ионов водорода накачано в пузырьки АТФ-зависимыми каналами, тем больше ГХК распространится из сыворотки в цисту, составляя почти 100-процентную концентрацию препарата. Известно, что эти высокие концентрации ГХК ингибируют синтез РНК и ДНК сложным формированием и связью с матрицами ДНК (упомянуто в 39, 41-42).
Т.к. инцистированные (инкапсулированные) формы восприимчивы к ГХК в концентрациях, достижимых in vivo и внутриклеточно при нормальной температуре тела, один ГХК может быть достаточным в лечении внутриклеточных цистных форм Боррелии burgdorferi. Однако, чтобы уничтожить еще ее подвижные спирохетные формы, которые, согласно Стейнеру - Steiner (5-7) – и Саймонсу - Simons (12), - могли играть специфическую патогенную роль во время повторяющихся обострений РС, терапевтическая комбинация ГХК и миноциклина предпочтительнее, чем применение одного ГХК. Наоборот, комбинация миноциклин плюс ГХК или тинидазол является предпочтительной применению одного миноциклина, особенно в тех формах устойчивого Лайма боррелиоза, в которых бездействующие L-формы развили резистентность к антибиотикам. Примеры эффективности терапевтической синергии, кроме того, обеспечены антивирусной терапией против ВИЧ инфекции или комбинации иммуносуппрессивных режимов, стандартно используемых в трансплантации. Т.к. оба препарата, ГХИ (42-44) и миноциклин (45), также известны своим иммуномодулирующим противовоспалительным действием, они могли бы проявлять благоприятное действие во время воспалительной фазы РС. Кроме того, потенциально вредные реакции Яриша Херксхеймера (Jarisch Herxheimer), которые могут быть вызваны распадом Боррелии при начале лечения, могут быть уменьшены этими лекарствами.
Антибиотическое и противовоспалительное действие миноциклина - minocycline
Миноциклин, который, как известно, эффективно проникает через ГЭБ и устраняет Б. burgdorferi, благодаря своему антибиотическому действию (46-48), также влияет на несколько факторов, считающихся вредными при РС (45). Из-за его хелатообразующего свойства, миноциклин является прямым ингибитором активности матричной металлопротеиназы (ММП) путем сложного формирования, и уменьшение ММП-9 сокращает перемещение Т-клеток через матричный барьер мозга. Кроме того, миноциклин был показан длф уменьшения и умеренного, и тяжелого экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей с животной моделью РС. При дальнейшей поддержке патогенной роли ММП-9 молодые мыши с генетическим дефицитом ММП-9 являются относительно резистентными к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (упомянуто в 45: "ММП мишень лейкоцита и трансмиграция: миноциклин, как потенциальная терапия для рассеянного склероза". Мозг 2002; 125: 1297-1308 – прим. пер.).
Повышение ММП-9 очевидно зависит от клеточного накопления в ЦСЖ, и таким образом, является скорее следствием, чем предпосылкой для клеточного вторжения (49). Б. burgdorferi, будучи нетоксичной для нейронов и неспособной проявить ММП активность напрямую, способна индуцировать проявление ММП-9 первичными нервными культурами (50). Однако, если ММПы могут переваривать основной белок миелина (51), считается, что Боррелия усиливает повреждение ЦНС, не напрямую связывая и индуцируя проявление ММП на глиальных и других нейронных клетках. Переваривание мозговой внеклеточной матрицы могло, таким образом, облегчить миграцию и распространение Б. burgdorferi по ЦНС (53). После всего, неудивительно, что в течение различных патологических процессов, включая Лайма Боррелиоз (53) и РС (54, 55), сообщалось о подъеме уровней цереброспинальной ММП-9.
Хорошо известно, что у пациентов с ревматоидным артритом миноциклин улучшает лабораторные параметры активности болезни, особенно, реагентов острой стадии и уровней ревматоидных факторов в сыворотке. Миноциклин также подавляет активацию микроглии, и предполагалось, что это является механизмом, с помощью которого он является нейропротектором при центральной или общей модели ишемического удара. О миноциклине также сообщалось, что он ингибирует проявление задерживающей смертность каспазы (caspase) у мышей с трансгенной моделью болезни Хантингтона (Huntington), и в модели болезни Паркинсона этот антибиотик, по сообщениям, защищает от фармакологически вызванной нейротоксичности. Самые многообещающие свойства миноциклина, тем не менее, те, которые одобряют его использование при РС (упомянуто в 45).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В случаях латентного или явного рассеянного склероза существует проблема. Его течение представляется с такой заметной изменчивостью во времени или событиях, что неконтролируемые клинические исследования кажутся недопустимыми. Также должно быть ясно, собираемся ли мы обращаться к симптомам или вылечить основную болезнь, и перевесила бы возможная польза побочные эффекты нового терапевтического вмешательства. Хотя эти критерии кажутся достаточно простыми, важность подхода с научной точки зрения не может быть переоценена. Рандомизированное, предполагаемое, двойное-слепое испытание с тинидазолом или ГХК в добавление к спирохетоцидальному антибиотику, такому как миноциклин, было бы необходимым пациентам из эпидемических территорий Б. burgdorferi, у которых установили РС или обнаружили L-формы Боррелии в их спинномозговой жидкости. Однако, чтобы получить приемлемое значение в пределах должного времени, группы должны быть достаточно большими и предпочтительно собранными вместе в поли-центральном изучении,– в то время как появляется этическая проблема для врача, ответственного за индивидуального РС пациента. Должны ли мы ждать результатов такого исследования, или рациональное, потенциально лечебное и рентабельное лечение перевешивает эти протесты?
Перевод с английского А.Боголюбовой